胆碱是三甲基胺的氢氧化物， 首次由Streker从猪胆汁 中提取出来，现已成为人类常用的食品添加剂，欧盟 1991 年将胆碱列为允许添加于婴儿食品中的产品。胆碱属于B 族维生素，是合成细胞膜磷脂的必须物质，对保持细胞结 构完整和信号转导都有十分重要的作用，对神经递质乙酰 胆碱的合成以及肝中脂质转运也极为重要，又是甲硫氨酸 循环中合成S-腺苷甲硫氨酸的甲基供体 [1-2] ，同时也是 α7 烟碱乙酰胆碱受体选择性激动剂 [3]。

1 胆碱对神经系统发育的遗传学效应

有研究证实，胆碱在产前或出生后早期有高效的神 经营养作用 [4] 。作为甲基供体，胆碱调控组蛋白甲基化和 DNA 甲基化，这两种调控基因表达的遗传机制很可能与神 经系统的发育和功能有关 [5] 。胆碱通过调节神经元和内皮 祖细胞基因表达的表观遗传效应来改善脑功能。啮齿类动 物在围生期可能通过这些表观调控机制影响胎儿海马血管 和神经发生、神经突增生以及可塑性基因表达，并最终导 致记忆功能的永久性变化 [6] 。发育时期慢性甲基供体缺乏 会影响海马依赖性学习记忆和基因表达，诸如蛋氨酸、胆碱、叶酸与一碳代谢相关的营养物已经被证实对DNA 的甲 基化具有重要作用，而 DNA 甲基化是控制基因表达的一个 重要因素，它们的缺乏会导致整个脑区高甲基化，另外多 种多样的DNA 甲基化变化形式与神经生物学、行为学以及 认知功能紊乱密切相关。Tomizawa等 [7] 证实了胆碱与基因组甲基化的关系，发 现甲基供体缺乏会使小鼠的新物体识别能力受损且恐惧感 消失；也发现甲基供体缺乏组小鼠的海马Gria1基因表达降 低且Gria1启动子区特异性cpG 岛高甲基化。Ishii等 [8] 发 现生长发育时期甲基供体缺乏会影响成年小鼠的恐惧和焦 虑情绪。 另外Blusztajn和Mellott[9] 发现胆碱能够影响2个 主要调控基因表达的表观遗传效应—DNA 甲基化和组蛋 白甲基化，提出啮齿类动物孕期高胆碱摄入能够提高成年 期认知功能和抵抗年龄性的认知退化，这些行为学变化伴 随着电生理、神经解剖、神经化学的变化和多种皮质、海 马基因表达形式的变化，这些变化的基因包括了编码与 学习记忆生化机制相关的重要基因；而且，孕期摄入胆碱 可调控DNA(Dnmt1，Dnmt3a)和组蛋 白 (G9a/Ehmt2/Kmt1c， Suv39h1/Kmt1a) 甲基转移酶的表达，停止摄入胆碱数月后 这些作用仍然存在，且与胎儿肝和大脑皮质诱发的全基因 和特异性基因胞嘧啶甲基化相关，并与组蛋白 H3赖氨酸残 基4、9、27 的变化相关。也有相关研究显示，正常老年人 群非文字记忆和视觉记忆与胆碱摄入量呈正相关，但目前 还不清楚胆碱对这类人群认知功能的影响是通过调控表观 遗传、合成乙酰胆碱还是合成磷脂。

2  围生期摄入胆碱对出生后脑功能的影响

胆碱对大脑发育关键时期 ( 围生期) 的作用非常重要， 它可以影响近期至远期的记忆功能。Langley等 [10] 发现早期 发育阶段高胆碱摄入能够改善自闭症小鼠的社交行为缺陷 和焦虑；补充胆碱明显减少小鼠挖掘行为，提高高架迷宫开 放臂的进入率和降低开放臂中花费的时间。Gleen等 [4] 对胚 胎 10 ~ 22 d 的孕期大鼠和其幼鼠 ( 出生后25 ~ 50 d)补充胆 碱，而成年时期未补充胆碱，其后代在开场试验中较少出 现焦虑，在强迫游泳测试中移动较频繁，表明发育时期补 充胆碱能够使个体抵抗抑郁等心理学障碍。Kelley等 [11] 发现围生期未补充胆碱的唐氏综合征模型 Ts65Dn 小鼠和2N 小鼠脑部的胆碱基转移酶密度与空间记 忆能力呈负相关，补充胆碱的 2N 小鼠其脑部转移酶密度与 记忆能力呈正相关，提示围生期补充胆碱能增强神经支配 并改善海马功能，使其有可能成为未来人类唐氏综合症的 治疗策略。Ash等 [12] 增加围生期唐氏综合征模型大鼠胆碱 摄入，其后代老年时期空间识别能力增强、基底部前脑胆 碱能神经元数量与大小均明显提高。因此围生期摄入胆碱 对于携带唐氏综合征胚胎的孕妇也许是一种安全有效的治 疗方式，并在很大程度上对老龄化人群基底前脑胆碱能神 经元起到保护作用。

癫痫是一种突然发生、反复发作的神经系统综合征 [13]， 可引起海马神经元病理性改变并导致啮齿类动物空间学习 和记忆缺陷。大量动物研究表明，围生期补充胆碱对诸如 胎儿乙醇摄入、癫痫和衰老所致神经损伤均有保护作用。 Wong-Goodrich等 [14] 报道孕期大鼠在胚胎 12 ~ 17 d 时补充 胆碱能够缓解其后代癫痫所致的海马神经元退变、齿状回 增生及GFAP mRNA表达水平，可抵抗谷氨酸脱羧酶表达 缺失并提高癫痫发作前BDNF、NGF、IGF-1水平，表明产 前补充胆碱能够对其后代海马起到保护作用并抑制癫痫所 致的神经病理学改变以及认知功能损伤。该作者还发现胚 胎 12 ~ 17 d补充胆碱能够逆转其后代成年大鼠的远期空间 记忆缺损。与环境富集和训练改善大鼠癫痫导致的认知损 伤相比，单独产前补充胆碱能够在更大程度上提供类似的 神经保护作用，且水迷宫训练之后大鼠新生神经元门迁移 降低 [15] 。表明预防性产前补充胆碱对红藻氨酸诱发癫痫所 致的远期认知功能和神经元损害具有保护作用，对认知功 能康复可能有益。该研究同时发现，产前缺乏胆碱的大鼠 其后代不易出现红藻氨酸诱发的癫痫，与一般饮食对照组 大鼠一样，存在类似癫痫所致的海马组织病理学改变、谷 氨酸脱羧酶表达缺失、海马胶质纤维酸性蛋白和生长因子 的激活 [16]。表明产前缺乏胆碱限制海马可塑性形成的同时， 并没有加重海马短暂兴奋毒性损伤所致的癫痫以及后续的 神经病理学改变。以上研究结果表明，产前补充胆碱能够 抑制癫痫所致的海马神经病理学改变，并能对海马微环境 产生近期乃至远期的保护作用。

铁缺乏或铁过量都会导致细胞和器官功能紊乱，血浆 铁浓度较低时会限制铁吸收和血红蛋白合成，从而造成贫血 [17] 。Kennedy 等[18] 对胚胎期缺乏原铁的怀孕大鼠实施胆碱干预后，其后代新物体识别能力恢复、海马基因表达增 加，而社交行为在产前胆碱补充组中部分改善。表明产前 补充胆碱也许能辅助新生儿缺铁治疗、改善长期认知和社 会情感缺陷并促使海马可塑性基因表达。

孕期摄入乙醇是精神发育迟滞主要的原因，乙醇致 畸的机制之一就是L1细胞黏附分子 (L1)功能的紊乱。Tang 等 [19] 动物细胞实验表明，出生后 6 d大鼠的颗粒神经元经 胆碱预处理能够显著降低乙醇对L1信号、脂质筏中 L1 的 分布及L1调控的神经突外生的影响，但并不能使 L1功能 完全回到正常。Hunt[20] 动物实验表明，早期发育阶段补充 胆碱可使大鼠长期的记忆增强，而且出生前后摄入胆碱可 抵抗乙醇产生的不良反应。Otero等 [21] 发现患胎儿乙醇谱系 疾病动物的记忆和行为功能受损，这些缺陷可能与乙醇诱 导的海马和前额叶皮质变化有关，而胆碱可通过调控DNA 甲基化来抑制乙醇的致畸作用。Kable[22] 的研究提示， 胆碱 通过阻止胎儿乙醇相关的二甲基甘氨酸的减少，从而促进 脑功能正向发育。Monk等 [23] 发现胎儿期摄入乙醇降低海马 背部毒蕈碱 (M1)受体的密度， 不能被胆碱逆转； 而发育期乙 醇摄入增加M(2/4)受体的密度，可被胆碱逆转。表明围生 期补充胆碱能够通过影响胆碱能系统缓解乙醇相关的病理 改变。Boeke等 [24] 在895名母亲中评估了孕早期摄入胆碱、 维生素B12、甜菜碱和叶酸对后代 7岁时视觉记忆和智力水 平的影响，结果表明除胆碱外摄入其他营养物和认知测试 不相关，孕期摄入合适剂量的胆碱对孩子 7岁时视觉记忆 的提高有明显帮助。另外一项临床研究表明，孕妇日常饮 食服用磷脂酰胆碱 (含适量的胆碱)并不能增强娩出后婴儿 的大脑发育、身体发育、语言发育、短期视觉记忆和长期 情景记忆 [25] 。这也许需要更长的后期随访来揭示可能出现 的效应。

3 胆碱对成年个体认知功能的影响

胆碱作为质膜双层细胞外叶最常见的极性基团，其摄 取是膜磷脂合成的限速步骤，对缺血坏死神经元膜损伤的 及时修复和细胞存活极为重要。有研究发现，大鼠外伤性 脑损伤后，缺血再灌注引起脂质过氧化并启动多种细胞凋 亡途径，使海马和皮质神经元 α7烟碱胆碱能受体表达降 低并最终产生认知障碍，而选择性 α7烟碱乙酰胆碱受体 激动剂胆碱对外伤性脑损伤大鼠的神经功能有改善作用。 Borges等 [26] 发现短期口服胆碱可提高全脑缺血大鼠海马 CA1神经元的存活时间。Guseva等 [27] 对全脑缺血性损伤小 鼠进行胆碱预处理和后处理发现在水迷宫测试中空间记忆 有一定的提高，并可降低脑部炎症，使外伤性脑损伤诱导 的烟碱乙酰胆碱受体表达缺陷回到正轨。Jin等 [28] 也发现胆 碱可以通过上调 α7nAchR表达使低氧诱导因子 α 和血管 内皮生长因子产生加快，从而促进全脑缺血大鼠的脑血管 和大脑皮质毛细血管再生，表明 α7nAchR激动剂可促进脑 损伤神经功能恢复。但也有报道指出胆碱改善全脑缺血的 认知功能效果不明显。Guseva等 [29] 报道两组大鼠创伤性脑 损伤前后，增加胆碱摄入组与普通饮食组相比认知功能紊乱均有出现，差异不显著。

胆碱亦可靶向增强胆碱能系统来调节记忆。Blake等在海马背侧给予 α7烟碱受体激动剂胆碱可恢复东莨菪碱诱导的记忆障碍。McCall等 [31] 比较了大鼠从断乳至成年早期单独喂养胆碱、ω-3脂肪酸、植物雌激素这些神经营养物质对情绪和海马可塑性的影响，结果表明补充胆碱能够影响情绪功能，在开放场地暴露于捕食者时焦虑次数少，在强迫游泳后较少发生行为相关的失望，脂肪酸组和植物雌激素组效果都不及胆碱； 组织学检查和行为学测试结果一致，胆碱组能显著增加海马新生神经元，而植物雌激素不增加；另外胆碱和 ω-3脂肪酸在影响细胞膜合成方面有类似的生物学功能。

4 结语

胆碱作为神经营养类物质和甲基供体之一，在围生期增加摄入也许能促进胎儿神经发育，也可通过多种机制和途径改善相应脑功能缺陷,这些机制可能包括神经元和内皮祖细胞基因表达的表观调控、激活 α7nAchR、增强胆碱能神经系统、保护细胞膜磷脂作用、抵抗氧化应激等